真实世界研究为临床应用T-DXd的安全性特征提供新的循证依据。
凭借DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast04等关键临床研究中的优异表现，T-DXd成为目前乳腺癌治疗领域最具潜力的“明星”药物，在临床上的应用价值不言而喻，其安全性特征自然备受关注。本次ASCO大会以Poster形式公布了一项T-DXd治疗相关不良反应的研究报道，涉及间质性肺病（ILD）/肺炎（摘要号：1036）[1]，为全面描述T-DXd的安全性特征提供了新的循证依据。特邀复旦大学附属肿瘤医院范蕾教授对真实世界中ILD/肺炎的发生率和管理的研究进行深入解读，以期让更多领域学者能对T-DXd的安全性有更加清晰的认知，更好地将其应用于临床实践。
既往有临床试验中，接受T-DXd治疗的转移性乳腺癌患者中ILD/肺炎的发生率为13%，其中因ILD导致的死亡事件发生率为1.4%，至首次发作的中位时间为5.5个月。因此T-DXd产品说明书中有指导ILD/肺炎监测和管理的描述（图1）。目前在美国社区真实世界实践环境中，对ILD/肺炎的监测和管理知之甚少，本研究旨在描述美国临床实践中T-DXd治疗期间ILD/肺炎的监测和管理。
研究方法
在2021年8月17日至2021年9月16日期间，进行了由中心机构审查委员会批准的回顾性、医生调查和患者病历审查研究。来自Cardinal Health Oncology Provider Extended Network(OPEN)的肿瘤学家参与了一项关于转移性乳腺癌患者中ILD/肺炎监测方法的横断面调查。参与的单个医生最多提供10例T-DXd治疗患者的病历数据，收集符合以下合格标准的患者数据：诊断为HER2阳性转移性乳腺癌；T-DXd开始时至少18岁；数据收集时正在接受T-DXd治疗至少4个月。由处方医生从T-DXd患者病历中提取以下数据，并通过电子病例报告表报告：患者人口统计学和临床特征；病历中记录的T-DXd治疗开始日期和结束日期、给药信息、肿瘤缓解和T-DXd治疗期间的进展日期（如适用）；T-DXd治疗期间ILD/非感染性肺炎（如果发生）的发作日期、分级、症状、治疗方法。
研究结果
参与医生
28名肿瘤内科医生参与了本研究，其中23名医生来自社区，5名来自学术机构。自美国批准日期2019年12月20日至调查完成时，每名参与医生自我报告的接受T-DXd治疗的患者中位数为11.0(IQR (Inter-Quartile Range) 4.5-13.5)。几乎所有医生均报告他们在每次访视时通过体格检查(n = 27)、症状自评量表(n = 25)和脉搏血氧饱和度(n = 23)监测T-DXd启动后的ILD/肺炎。T-DXd治疗开始后进行肺CT扫描(n = 18)、超声心动图(n = 13)、胸部X线检查(n = 12)、肺PET扫描(n = 10)、肺功能检查(n = 8)和扩散试验(n = 7)作为监测方法的报告较少。如果进行，大部分在治疗期间每3个月进行一次，甚至更少。
T-DXd治疗患者的特征和肿瘤缓解
参与研究的医生共报告了149例接受T-DXd治疗的患者。患者特征见表1。149例患者中有139例记录了肿瘤缓解数据。rwORR（真实世界客观缓解率）和rwDCR（真实世界疾病控制率）分别为74.5%和85.9%（表1）。研究中位随访时间为5.3个月。中位至缓解时间为2.7个月，T-DXd治疗的中位持续时间为9.7个月（表1）。
表1. T-DXd治疗的患者特征和肿瘤缓解情况
T-DXd治疗期间观察到的ILD/肺炎病例
?在中位随访5.3个月期间接受T-DXd治疗的149例患者中，4例患者诊断为ILD/非感染性肺炎（表2）。在该美国研究中观察到的ILD/非感染性肺炎发生率（4例/149例患者）显著低于之前临床试验中报告的发生率(13%)，可能是由于研究随访时间较短，并且在临床实践中可能未监测到1级无症状ILD病例。
?所有4例病例使用T-DXd的起始剂量均为5.4 mg/kg，并在T-DXd的前5个周期内发生ILD/肺炎。所有4例病例均通过肺CT扫描确诊，最初表现为2级症状。4例ILD病例中的2例最高级别进展为3级。
?对于未进展至更高级别的2例病例中的1例，口服类固醇治疗的持续时间小于14天，T-DXd未永久停药。
?对于进展至3级的2例病例，与推荐指南不同，1例病例未静脉输注类固醇进行治疗，另1例病例在静脉输注固醇治疗后未使用口服类固醇治疗。
?4例中有3例ILD完全消退。
?未完全遵循指南推荐的类固醇治疗和终止T-DXd 治疗，以管理2级及以上ILD/非感染性肺炎停药的建议。
?可进一步加强医生教育，以加强在社区环境中实施已有的ILD管理指南。
表2. ILD/肺炎病例描述
图1. 指南推荐的T-DXd相关性ILD/肺炎管理策略
专家点评
ILD/肺炎是anti-HER2 ADC类药物比较受关注的不良反应，但整体可防可控
ILD/肺炎作为T-DXd治疗相关备受关注的不良反应，看起来似乎有可能阻碍乳腺癌患者持续接受治疗的获益。但是需要强调的是，ILD/肺炎并非T-DXd专有，大多数靶向HER2的药物都能观察到一定程度的肺毒性，只是发生率和严重程度有一定差异，诸如T-DM1、SYD985等抗HER2 ADC药物都能观察到ILD/肺炎的发生[2]。由于未及时处理的ILD可能造成严重后果，因此在接受这类药物治疗时需要有相关的意识，做好及时的监测并在发生后采取积极的对症处理，随着临床对ILD的认识越来越多以及管理策略的成熟，已有研究数据显示其发生率和严重程度呈现下降趋势。
在T-DXd的关键研究报道中，根据DESTINY-Breast01研究的数据[3]，15.8%的患者发生了任何级别的ILD/肺炎。DESTINY-Breast03试验结果显示[4]，任何级别ILD/肺炎的发生率为10.9%，相比DESTINY-Breast01研究中有所降低，提示T-DXd治疗相关ILD/肺炎的发生可能与纳入患者的既往治疗线数，以及对该不良反应的认识程度和管理经验有关。结合本次ASCO大会公布的上述研究结果表明，真实世界中T-DXd治疗相关ILD/肺炎的发生率相比临床试验可能更低，该研究中的149例患者中仅观察到4例ILD/肺炎的发生，一方面可能与研究者指出的随访时间和1级无症状未检出有关，另一方面也可能与临床管理意识提高有一定关系。进一步支持T-DXd的良好安全性特征，治疗相关ILD可防可控。
根据T-DXd治疗相关ILD/肺炎管理指南[1]，任何级别ILD/非感染性肺炎事件都必须中断给药，并且2-4级不良反应患者需要永久停止治疗。
?其中针对2级不良反应患者：立即开始全身性类固醇治疗（例如，至少1 mg/kg/天泼尼松或当量）至少14天或直至临床症状和胸部CT病灶完全消退，然后在至少4周内逐渐减量。密切监测症状，根据临床指征再次进行影像学检查。
如果5天内临床或诊断观察结果恶化或无改善：
--考虑增加类固醇的剂量（例如，2 mg/kg/天泼尼松或当量），给药方式可转换为静脉给药（例如，甲泼尼龙）；
?针对3/4级患者：需要住院，立即开始经验性高剂量甲泼尼龙IV治疗（例如，500-1000 mg/天，持续3天），随后至少1.0 mg/kg/天泼尼松（或当量）治疗至少14天，随后在至少4周内逐渐减量。根据临床指征再次进行影像学检查。
若3-5天内仍无改善：
--重新考虑如上所述的其他病因检查；
--考虑使用其他免疫抑制剂和/或按照当地实践进行治疗。
上述研究中，共4例患者发生ILD/肺炎事件，其中两例为2级，两例为3级，但是未完全遵循指南推荐的类固醇治疗和终止T-DXd 治疗，以管理2级及以上ILD/非感染性肺炎停药的建议。这表明，需要进一步加强医生教育，以加强ILD管理指南在临床中的规范化应用。同时也可以看出，虽然4例ILD/肺炎患者未完全按照相关指南进行管理，但是其中3例患者依旧获得缓解，这说明既往的管理策略并非所有情况下都适用，也许随着对ILD/肺炎认识的加深，现有的管理规范可能会相应的有所优化。
总的来说，以上都说明T-DXd治疗相关ILD/肺炎可防可控，并且相应管理措施还有很大的提升空间，相信随着时间的推移，对它的管理也会愈加成熟和规范，患者从T-DXd中的治疗获益也得以进一步扩大。
对于治疗药物而言，不良反应不可避免，需要始终平衡疗效和安全性，T-DXd作为开启乳腺癌治疗新时代的重磅药物，其安全性管理一直是领域学者共同关注的话题。上述研究表明，即使在没有进行规范化管理的情况下，真实世界中ILD/肺炎的发生率相较于临床试验更低，进一步提示ILD/肺炎可防可控，这为临床医生树立了较大的治疗信心。诸如此类研究成果不仅支持了T-DXd良好的安全性特征，更是高度反映了T-DXd治疗的有效性，希望未来随着T-DXd的国内获批上市以及对其不良反应的管理愈加成熟，能让更多乳腺癌患者从中获益。
专家介绍
范蕾 博士
复旦大学肿瘤学博士 硕士生导师
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科 副主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青委委员
上海市医学会肿瘤靶分子分会青委副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会青委委员
上海市医学会心身医学专委会委员
上海女医师协会科普委员会委员
哈佛大学医学院麻省总医院肿瘤中心Fellow
主持及参与国家级及上海市级基金多项
SCI收录论文20余篇，第一及通讯作者文章10余篇，收录于《柳叶刀肿瘤》《JAMA Oncol》等
[1]Jonathan K, ET AL. ?Monitoring and management of interstitial lung disease/pneumonitis among patients with metastatic breast cancer treated with tRAStuzumab deruxtecan.2022 ASCO. Abstract: 1046| Poster: 424
[2]Tarantino P, Modi S, Tolaney SM, et al. Interstitial Lung Disease Induced by Anti-ERBB2 Antibody-Drug Conjugates: A Review. JAMA Oncol. 2021 Dec 1;7(12):1873-1881.
